摘要：升级后的基因检测产品，覆盖检测点更加全面，将为肿瘤患者提供更加细致有效的用药指导服务。

北京优迅医学检验所

肿瘤个体化治疗相关基因检测产品

优替®肿瘤个体化治疗基因检测

优旭® 循环肿瘤DNA(ctDNA)检测

升级了!

　　随着临床前及临床中越来越多肿瘤基因相关研究的开展，如今在特定癌种中发现了更多有意义的驱动基因突变。相应的我们也对相关肿瘤检测基因panel进行了更新，此次产品升级主要集中于我们最有特色、性价比最高的单项癌种检测产品，包括肺癌单项、乳腺癌单项及结直肠癌单项产品。

　　升级后的panel：

　　靶向药物相关基因：EGFR、ALK、RET、MET、ROS1、HER2、KRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR1、FGFR2、DDR2、NRAS、MEK1共 14个(标红为新增基因)。

　　化疗药物相关基因：ERCC1、TPMT、DPYD等25个(未变化)。
 

* 新增检测基因要点 *
 

　　1. 肺鳞癌常见突变基因：FGFR1、FGFR2及DDR2。

　　图片来源：Genetic insight and therapeutic targets in squamous-cell lung cancer, Oncogene (2012) 31, 4811–4814

　　① FGFR1、FGFR2基因编码的蛋白属于成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族，蛋白与成纤维细胞生长因子相互作用，开启下游信号转导，FGF/FGFR信号通路可调节组织的稳态，包括组织修复、诱导干细胞分化、血管生成、营养神经等。在肺鳞癌中FGFR的改变常有FGFR1扩增以及FGFR2突变，FGFR1扩增在鳞癌中的发生率(22%)明显高于腺癌(3%)。

　　目前针对FGFR1/2突变的靶向药物应用现状见下表：

(点击图片放大查看)

　　② DDR2基因编码的盘状结构域受体(discoidin domain receptor2, DDR2)属于受体型蛋白酪氨酸激酶，是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它可以激活SRC和STAT信号通路促进细胞增殖。DDR2突变相关的疾病包括肺鳞癌、多形性成胶质细胞瘤、肾细胞癌、子宫内膜癌、结肠癌等。其在肺鳞癌中的突变概率为2.5-3.8%。

　　目前针对DDR2突变的靶向药物尚处于临床试验阶段，未获FDA批准。但是临床前研究(包括体外及小鼠模型试验)发现达沙替尼对于特定突变类型的DDR2有明显的抑制作用，个别案例报道也发现对于DDR2突变的患者，联用厄洛替尼与达沙替尼可以明显的抑制肿瘤增大。(达沙替尼是一种新型有效的多靶点抑制剂，目前主要批准用于白血病治疗，用于非小细胞肺癌的临床试验还处于I期。)

　　2. EGFR抑制剂类靶向药物耐药相关基因：NRAS和MEK1。

　　表皮生长因子受体EGFR抑制剂(EGFR-TKI靶向药)成功应用于肺癌临床治疗，并取得了一定的疗效，但长期用药后会出现耐药现象。有多种原因可以导致耐药，在不受 EGFR 调控的情况下，下游分子的某些改变同样可以激活RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR 信号通路，引起持续活化，导致肿瘤进展。NRAS和MEK1便是位于EGFR信号通路下游的基因，其突变与EGFR抑制剂类靶向药物的耐药高度相关。对此通过间接抑制下游信号通路基因功能同样也可能会对整个通路进行抑制，从而抑制肿瘤细胞增殖。

　　① NRAS基因属于原癌基因RAS家族中的一位，其基因编码的蛋白对细胞外信息的跨膜传递起着重要作用。RAS基因突变，可激活下游RAF/MEK/ERK和PI3K信号通路，使细胞增殖失去控制。其在腺癌中突变率约2%左右。RAS抑制剂是靶向药物研发的一个难点，现有多个研究角度，如抑制RAS与细胞膜的结合、抑制RAS的下游信号通路、利用RAS突变的合成致死相互作用以及抑制RAS调控的新陈代谢过程等，从目前来看，针对RAS下游信号通路的抑制剂有望最早获得成功，这一部分已经有多个药物进入了临床试验。

　　② MEK1编码的蛋白属于双重特异性蛋白激酶家族，通过各种胞内胞外信号刺激MAP激酶的酶活性，参与许多细胞过程如增殖、分化、转录调控和发育等。在非小细胞肺癌中MEK1突变率为1%左右。

　　目前针对MEK1突变的靶向药物应用现状见下表：

(点击图片放大查看)

　　升级后的panel：

　　靶向药物相关基因：BRCA1、BRCA2、HER2、EGFR、FGFR1、FGFR2、PIK3CA、mTOR、AKT1、PTEN、TSC1共 11个(标红为新增基因)。

　　化疗药物相关基因：ERCC1、TPMT、DPYD等25个(未变化)。
 

* 新增检测基因要点 *
 

　　mTOR是细胞生长及发育中的一种关键激酶，涉及多条信号通路，在肿瘤、代谢及能量等多种疾病中起着重要的作用。TSC1/2是mTOR信号通路的负调控因子，目前研究发现TSC1突变与mTOR抑制剂依维莫司敏感性之间存在相关性，可能会起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。在乳腺癌中TSC1突变频率约为1%左右。

　　升级后的panel：

　　靶向药物相关基因：KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、MTOR、PTEN共8个(标红为新增基因)。

　　化疗药物相关基因：ERCC1、TPMT、DPYD等25个(未变化)。
 

* 新增检测基因要点 *
 

　　2015年ASCO报道的HERACLES研究发现对于晚期结直肠癌标准治疗失败者，如果HER2检测为强阳性者，曲妥珠单抗(trastuzumab)和拉帕替尼(lapatinib)可以作为补救治疗的一种选择。尽管该研究中入组晚期结直肠癌患者HER2检测强阳性者仅有4.8%，但研究中抗HER2治疗的近期有效率高达35%，中位疾病进展时间为5.5个月，且耐受性很好。

　　精准医疗的概念是在分子信息指导下进行诊断和治疗，尽管晚期结直肠癌患者HER2检测强阳性患者比例不高，但是进行抗HER2治疗有较高的反应率。此外，来自于德国 Charite 大学医院的 B Ingold Heppner等人研究发现HER2/neu阳性结直肠癌患者表现出生存预后较差的趋势。因此对HER2及HER2通路下游，与HER2靶向治疗耐药明确相关的PTEN、mTOR基因同时进行检测，将为结直肠癌患者增加一种治疗选择。

　　优迅紧跟学术研究前沿，升级后的基因检测产品，覆盖检测点更加全面，将为肿瘤患者提供更加细致有效的用药指导服务。